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科学家用无菌小鼠来研究缺乏微生物组或者选择性给予某种特定菌群是如何改变小鼠行为和大脑功能的，而这无法在人体上研究。无菌小鼠被关在隔离室中，负责操作的技术员要像在生物危害室一样穿连体衣。像所有小鼠研究一样，把结果外推到人身上是个艰巨的任务。对无菌小鼠来说尤其是这样，因为它们的大脑和免疫系统发育并不完全，而且比正常小鼠更加活跃、胆大。

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十年前，现任日本九州大学内科学教授的Nobuyuki sudo所领导的团队将无菌小鼠放在了一个很窄的管子里，1小时后测试小鼠的应激激素水平。结果发现，无菌小鼠比正常小鼠分泌的应激激素更多。这些激素由下丘脑-垂体-肾上腺轴分泌，而这一通路在无菌小鼠中是功能异常的。更为重要的是，研究人员还发现，仅用一种微生物——婴儿双歧杆菌对小鼠进行预处理就能够诱导出正常的激素反应。这一结果第一次表明，肠道菌群能够影响大脑对压力的反应，同时提示，益生菌可能会给大脑功能带来有益影响。加州大学神经生物学应激中心主任、胃肠道学家Emeran Mayer说：“这一领域由此得以真正开启”。

同时，在加拿大麦克马斯特大学，由微生物学家Premsyl Bercik和胃肠道学家Stephen Collins领导的研究小组发现，如果他们给无菌小鼠的肠内植入来自另一品系小鼠肠道的细菌，那么“受体”小鼠就可能表现出“供体”小鼠的某些特性。原本胆小的小鼠可能会变得更具探索性，而原本胆大的小鼠可能会变得不安和害羞。这些趋势说明，肠道菌群与大脑的相互作用能够引起焦虑和精神障碍。

Bercik 和Collins最初关注的是微生物如何影响肠道疾病，继而他们才开始研究肠道-大脑的关系。肠道疾病患者往往伴随精神方面的问题，如焦虑、抑郁，这并不能完全用生病引起的情绪反应来解释。将肠易激综合征患者的肠道内容物移植给无菌小鼠后，小鼠也出现了很多相似的胃肠道症状——肠漏、免疫系统被激活并且产生了促炎代谢物，很多代谢物对神经系统有影响。此外通过看小鼠从一个略高的平台上往下跳的意愿，发现小鼠还表现出了焦虑行为。

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